合成生物學(xué)是繼“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組計(jì)劃“之后，以工程化的手段設(shè)計(jì)合成基因組為標(biāo)志的第三次生物技術(shù)革命。作為一門前沿交叉學(xué)科，合成生物學(xué)匯聚并融合了生命科學(xué)、工程學(xué)、基因組學(xué)、信息學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等諸多學(xué)科，在醫(yī)藥、能源、材料、化工、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域具有極其廣闊應(yīng)用前景。

2021年以來，隨著海內(nèi)外多家合成生物學(xué)企業(yè)上市和資本市場的突出表現(xiàn)，大量VC機(jī)構(gòu)也迅速展開在該領(lǐng)域的密集布局。去年三季度全球合成生物學(xué)相關(guān)企業(yè)融資金額創(chuàng)單季度歷史新高，投資金額高達(dá)61億美元，比前期提高33%。

松禾資本作為硬科技創(chuàng)新領(lǐng)域的攀登者，在該領(lǐng)域早已有所布局，下面松禾資本醫(yī)健團(tuán)隊(duì)將從發(fā)展歷史、產(chǎn)業(yè)概況、驅(qū)動(dòng)因素、標(biāo)的梳理及基金布局等維度深度解讀合成生物學(xué)風(fēng)起之后的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

Waclaw Szybalski 于 1970年首次創(chuàng)造了“合成生物學(xué)”一詞，為該領(lǐng)域提供了一種通用語言。1977年，F(xiàn)rederick Sanger 發(fā)表了一篇題為《DNA Sequencing by Enzymatic Synthesis》的開創(chuàng)性論文，為 DNA 測序革命奠定了基礎(chǔ)。1978年，Smith、Arber 和 Nathans 因發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶（DNA合成的關(guān)鍵工具）而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。隨后，在1978年，對第一個(gè)基因組進(jìn)行了測序（PhiX174），并合成了第一個(gè)基因（長度為207個(gè)堿基對）。

20世紀(jì)90年代，兩家基因合成公司——GeneArt（現(xiàn)為賽默飛世爾科技的一部分）和 Blue Heron Biotech分別成立。2005年，Chan、Kosuri和Endy合成了第一個(gè)病毒：噬菌體 T7.1，這標(biāo)志著完整病毒的首次全合成。2010年涌現(xiàn)了一些大藥企與合成生物企業(yè)的交易合作事件，如羅氏和 Evolva Holdings（藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)）、輝瑞和 MorphoSys（蛋白質(zhì)藥物開發(fā)）以及諾華和 Synthetic Genomics（DNA 疫苗）。

2014年3月來自約翰霍普金斯大學(xué)和紐約大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)首次成功合成真核染色體。這一合成生物學(xué)里程碑表明，一個(gè)小團(tuán)隊(duì)可以在不使用大量資源的情況下設(shè)計(jì)和合成完整的染色體。2015年8月，斯坦福大學(xué)的一組研究人員宣布，在罌粟植物中發(fā)現(xiàn)的用于產(chǎn)生阿片類藥物分子的完整生物合成途徑已被設(shè)計(jì)成酵母生物體這是當(dāng)時(shí)酵母中最復(fù)雜的生物合成途徑。它證明了酵母作為底盤有機(jī)體的價(jià)值。

2016年6月，一群領(lǐng)先的科學(xué)家提出了一項(xiàng)新的大規(guī)模合成生物學(xué)計(jì)劃：人類基因組編寫計(jì)劃 (HGP-Write)。HGP-Write 是一個(gè)使用合成生物學(xué)工具的大規(guī)模基因組合成項(xiàng)目，包括標(biāo)準(zhǔn)化基因、全基因組合成和CRISPR/Cas9 基因編輯等。該提案的意義在于它有可能成為多種合成生物應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)力。

隨著人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)與系統(tǒng)生物學(xué)的興起，合成生物技術(shù)得到了快速的發(fā)展。其實(shí)質(zhì)是基于工程學(xué)的原理，通過在試錯(cuò)過程中引入標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)手段，按照特定目標(biāo)設(shè)計(jì)、修飾及構(gòu)建合成生物體系，從而推動(dòng)生物學(xué)從標(biāo)準(zhǔn)化、定量化和通用性等角度系統(tǒng)地形成工程化發(fā)展。這種方式突破了原有的生物自然進(jìn)化的局限，能夠定向合成出自然界全新的化合物。

在《2016—2045年新興科技趨勢報(bào)告》中也明確提出， “合成生物科技”是最值得關(guān)注的科技及發(fā)展趨勢之一，并認(rèn)為“合成生物科技的進(jìn)步，將推動(dòng)人類跨入生物科技的新紀(jì)元”。

2.1  市場規(guī)模

從資本市場表現(xiàn)來看，合成生物行業(yè)正在走向爆發(fā)期。根據(jù)Deep Tech 2021年的研報(bào)數(shù)據(jù)，2021年全球合成生物學(xué)市場規(guī)模達(dá)73.7億美元，2016—2021年間合成生物學(xué)市場規(guī)模的年復(fù)合增長率（CAGR）達(dá)到 83.6%。中國的合成生物學(xué)市場增長也很迅猛，2016年9億美元，2020年24.78億美元，2021年達(dá)到64億美元，相比2020年以及之前增長約2～3倍。

2017-2024E合成生物學(xué)市場規(guī)模（單位：百萬美元）

數(shù)據(jù)來源：Deep tech 2021

2.2  公司類別

合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)可以劃分為上、中、下游三個(gè)部分，分別代表工具型、平臺(tái)型和產(chǎn)品型三個(gè)類別，如下圖所示：

合成生物學(xué)公司按照產(chǎn)業(yè)鏈分類

數(shù)據(jù)來源：松禾資本

華大智造是華大集團(tuán)旗下子公司，專注于生命科學(xué)與醫(yī)療健康領(lǐng)域儀器設(shè)備、試劑耗材等相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，為精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)和精準(zhǔn)健康等國計(jì)民生需求，提供實(shí)時(shí)、全景、全生命周期的全套生命數(shù)字化設(shè)備和系統(tǒng)解決方案。華大智造現(xiàn)有員工1700余人，研發(fā)人員占比約33%，業(yè)務(wù)布局遍布六大洲70多個(gè)國家和地區(qū)，在全球服務(wù)累計(jì)超過1,000個(gè)用戶，并已在全球多個(gè)國家和地區(qū)設(shè)立科研、生產(chǎn)基地及培訓(xùn)與售后服務(wù)中心等，是全球具有自主研發(fā)并量產(chǎn)臨床級高通量基因測序儀能力的企業(yè)之一。

恩和生物致力于為傳統(tǒng)化工制造產(chǎn)業(yè)開拓新的技術(shù)路徑，通過高效環(huán)保的方式生產(chǎn)可持續(xù)的生物基產(chǎn)品。公司已初步建成高度集成的自動(dòng)化技術(shù)平臺(tái)Bota Freeway，將先進(jìn)的數(shù)字化工具與實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化相結(jié)合，以計(jì)算作為核心與基礎(chǔ)，可實(shí)現(xiàn)酶、菌種以及生產(chǎn)工藝的構(gòu)建與優(yōu)化。同時(shí)，該平臺(tái)可高效完成合成生物學(xué)的設(shè)計(jì)-建造-測試-學(xué)習(xí)循環(huán)，縮短了50%的迭代周期，并進(jìn)一步覆蓋了下游工藝開發(fā)和非傳統(tǒng)工程微生物菌株改造。

藍(lán)晶微生物利用合成生物技術(shù)、基因數(shù)據(jù)和自動(dòng)化平臺(tái)設(shè)計(jì)定制化的微生物，開發(fā)合成低成本的生物學(xué)分子與可降解材料PHA，公司商業(yè)化生產(chǎn)基地在江蘇鹽城，規(guī)劃年產(chǎn)能6000噸。同時(shí)公司開發(fā)了Synbio OS智能平臺(tái)，用于高通量發(fā)酵平臺(tái)的菌株篩選。

瑞德林生物在多肽和酶催化領(lǐng)域擁有豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和領(lǐng)先的技術(shù)儲(chǔ)備，致力于特色原料藥、化妝品功能原料、保健品特色原料、功能性分子砌塊等領(lǐng)域的開發(fā)，主打產(chǎn)品包括玻色因、九肽-1、依克多因、燕窩酸等。

欣貝萊生物依托西工大和天工所計(jì)算能力和酶學(xué)基礎(chǔ)，構(gòu)建了全球領(lǐng)先的自然界未知基因的元件庫，同時(shí)具備基于組學(xué)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬的酶篩選、改造能力和菌株構(gòu)建技術(shù)。通過分子進(jìn)化學(xué)和植物基因組挖掘天然產(chǎn)物資源，從源頭尋找合成的通路、酶等關(guān)鍵要素。

每一個(gè)創(chuàng)新學(xué)科的出現(xiàn)都離不開必要的驅(qū)動(dòng)因素。正如20世紀(jì)70年代分子生物學(xué)的創(chuàng)立和發(fā)展，催生了生命科學(xué)的第一次革命，隨后又直接催生了基因組學(xué)這第二次革命，那么奠定這兩次生命科學(xué)基礎(chǔ)分別是1953年沃森和克里克根據(jù)弗蘭克林和維爾金斯的DNA衍射圖譜推測DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，以及1959年佩魯茨和肯德魯對血紅蛋白和肌紅蛋白三維空間分子結(jié)構(gòu)的解析，被稱為二十世紀(jì)最偉大的生命科學(xué)研究的兩項(xiàng)成果。

圖片來源：公開信息

這兩次生命科學(xué)的革命均來源于生命科學(xué)與其他學(xué)科的交叉。數(shù)學(xué)家和物理學(xué)家不僅帶來了強(qiáng)大計(jì)算工具，還引入了諸如電鏡、超速離心機(jī)等分析儀器，使得在分子水平上可以深度DNA、RNA和蛋白質(zhì)成為一種可能。

松禾團(tuán)隊(duì)認(rèn)為第三次生物技術(shù)革命的驅(qū)動(dòng)因素主要包括政策驅(qū)動(dòng)和技術(shù)驅(qū)動(dòng)兩個(gè)方面。

3.1  政策驅(qū)動(dòng)

隨著合成生物相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，在“雙碳”政策的影響下，全球各個(gè)國家均出臺(tái)了推動(dòng)合成生物技術(shù)成果落地的政策，應(yīng)用在醫(yī)藥、能源、材料、化工、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域。

美國：在2008-2014年使用公共經(jīng)費(fèi)對合成生物學(xué)的投入總計(jì)約8.2億美元，同時(shí)將“生物制造技術(shù)”列為2020制造技術(shù)挑戰(zhàn)的11個(gè)主要戰(zhàn)略方向之一，并承諾2050年實(shí)現(xiàn)碳中和；

歐盟：是最早推動(dòng)合成生物學(xué)路線圖的制定，并在2008-2016年在合成生物學(xué)領(lǐng)域制定了詳細(xì)的規(guī)劃，通過“氣候行動(dòng)和可再生能源一攬子計(jì)劃”法案，形成了歐盟的低碳經(jīng)濟(jì)政策框架。

中國：國家衛(wèi)計(jì)委在2020年8月發(fā)布了《關(guān)于擴(kuò)大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)投資培育壯大新增長點(diǎn)增長極的指導(dǎo)意見》，支持包括建設(shè)合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心在內(nèi)的各項(xiàng)細(xì)則，促進(jìn)生物技術(shù)大力發(fā)展。國家發(fā)展改革委在2022年5月10日印發(fā)了《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，明確指出了包括合成生物學(xué)在內(nèi)的生物經(jīng)濟(jì)是未來中國經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的新動(dòng)力。北京政府在“十四五”發(fā)展中強(qiáng)調(diào)控制溫室氣體排放，力爭在2030年前碳達(dá)峰、2060年實(shí)現(xiàn)碳中和；上海政府將基因編輯、重組技術(shù)及人工器官構(gòu)建等合成生物學(xué)技術(shù)列為重點(diǎn)發(fā)展先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)；深圳政府從開展合成生物學(xué)研究、建設(shè)合成生物中試平臺(tái)和成果轉(zhuǎn)化基地等維度大力發(fā)展合成生物相關(guān)新興產(chǎn)業(yè)。

3.2  技術(shù)驅(qū)動(dòng)

基因測序時(shí)間和成本的持續(xù)減少以多種方式推動(dòng)合成生物學(xué)的快速發(fā)展。其一，基因組數(shù)據(jù)庫是下游合成生物學(xué)應(yīng)用的重要起點(diǎn)，如蛋白質(zhì)表達(dá)、定向進(jìn)化和代謝工程。基因測序產(chǎn)生了大量的電子基因序列信息，這對于設(shè)計(jì)合成基因和生物成分十分重要。其二，低成本的全基因組測序（僅需1000美元）能夠更有效地控制長基因構(gòu)建體的質(zhì)量，這是基因合成的關(guān)鍵步驟。

數(shù)據(jù)來源：松禾資本

新的基因編輯技術(shù)，包括成簇的定期間隔短回文重復(fù)序列 (CRISPR) 和類轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶 (TALEN) 系統(tǒng)，正在對合成生物學(xué)行業(yè)產(chǎn)生重大影響。這些工具允許以快速、有效的方式對基因組進(jìn)行更改，從而改進(jìn)并優(yōu)化合成生物學(xué)工作流程。在許多合成生物學(xué)開發(fā)項(xiàng)目中，同時(shí)對微生物基因組進(jìn)行高通量更改可以更快地進(jìn)行原型設(shè)計(jì)和測試新的微生物生產(chǎn)系統(tǒng)。

合成生物學(xué)CRO可以通過設(shè)計(jì)、制造和測試新型微生物底盤來判斷是否適合制造特定的產(chǎn)品。CRO提供一系列與合成生物學(xué)相關(guān)的服務(wù)，幫助用戶開發(fā)新的生產(chǎn)工藝。

上游關(guān)鍵原材料（如寡核苷酸）成本的降低推動(dòng)了對合成生物學(xué)產(chǎn)品的需求。合成基因?qū)υS多合成生物學(xué)應(yīng)用很重要，它們以低成本的可用性增加了應(yīng)用和客戶的數(shù)量，從而推動(dòng)了銷售額的增長。

生產(chǎn)基因成本及其關(guān)鍵原材料（即寡核苷酸）的降低推動(dòng)了對合成生物學(xué)產(chǎn)品的需求。合成基因?qū)υS多合成生物學(xué)應(yīng)用很重要，它們以低成本的可應(yīng)用性增加了客戶的可及性，從而推動(dòng)了產(chǎn)品銷售額的增長。

以精確且具有成本效益的方式編輯基因的能力對于一系列合成生物學(xué)市場非常重要，可以通過設(shè)計(jì)并改造微生物的代謝通路來更高效并低成本的實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)化學(xué)合成無法完成的生物化學(xué)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的增值。

4.1  技術(shù)創(chuàng)新挑戰(zhàn)

合成生物學(xué)技術(shù)將為世界經(jīng)濟(jì)和社會(huì)可持續(xù)發(fā)展提供新的動(dòng)力，為解決全球能源、環(huán)境和健康等突出問題提供全新的解決方案。目前合成生物學(xué)的研究者取得了重大突破,但其發(fā)展仍在早期階段，面對經(jīng)過億萬年自然選擇壓力下進(jìn)化形成的復(fù)雜生命體系,人類的認(rèn)識非常有限,還面臨一系列知識和技術(shù)創(chuàng)新的挑戰(zhàn)，主要包括DNA合成、產(chǎn)品選擇和規(guī)模化生產(chǎn)。

4.1.1 DNA合成

DNA合成技術(shù)包括oligo合成（一般20-200nt長度）、長鏈DNA合成（一般200nt以上長度，可達(dá)10k或更長）兩大類技術(shù)。和其他的工程領(lǐng)域一樣，生物技術(shù)也通過“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)（Design–Build–Test–Learn）”四個(gè)步驟去推動(dòng)新產(chǎn)品產(chǎn)生。做好“構(gòu)建”這一步需要成本可控的長鏈DNA合成片段。

近15年，測序成本下降超10000倍，oligo合成成本只下降約10倍；目前長鏈DNA的單堿基合成成本是其測序成本的1億倍。在上游的必要工具中，成本可控的長鏈DNA合成依然是整個(gè)合成生物學(xué)亟待突破的難點(diǎn)之一。

人類基因組測序成本，2001-2021（單位：美元）

數(shù)據(jù)來源：NHGRI Genome Sequencing Program

DNA合成成本，2006-2009（單位：美元/bp）

數(shù)據(jù)來源：www.sythesis.cc

長鏈DNA合成應(yīng)用優(yōu)勢：1）可從無到有（0=>1）設(shè)計(jì)目標(biāo)基因，2）可根據(jù)需要定制各類基因突變/改造，3）不受限于樣本來源、物種間差異、物種內(nèi)差異（個(gè)體多態(tài)性），4）也不太受限于基因的長度等。

長鏈DNA合成應(yīng)用價(jià)值：1）將有望完全取代目前以傳統(tǒng)分子克隆技術(shù)為主的實(shí)驗(yàn)室工作流程，2）節(jié)省大量依賴模板構(gòu)建人工設(shè)計(jì)基因的時(shí)間和科研經(jīng)費(fèi)，3）徹底改變數(shù)以百萬計(jì)研究人員的科研思路和實(shí)驗(yàn)室的科研模式，4）極大提升以基因?yàn)檠芯炕A(chǔ)的相關(guān)學(xué)科發(fā)展水平，有力推動(dòng)相關(guān)生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

DNA合成代表企業(yè)：

1. 芯片法合成龍頭Twist Bioscience

Twist Bio：2013年成立，2018年IPO，由Agilent前技術(shù)高管Emily Leproust博士、Complete Genomics前硬件工程VP Bill Banyai等創(chuàng)立；

核心技術(shù)：二代芯片合成之噴墨法，相比一代DNA合成技術(shù)的通量（提升至少10000倍）、成本（降低10倍）優(yōu)勢顯著；另有酶法合成技術(shù)處開發(fā)階段；

主營業(yè)務(wù)：主要包括oligo pool（20-300nt長度，400美元/100 oligos起訂，交付周期為5-14工作日，多用于NGS panel等NGS應(yīng)用）、長鏈DNA（0.3k-5kb長度，0.07美元/bp起訂，交付周期為6-25工作日，多用于基因合成、突變文庫、抗體生產(chǎn)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等Synbio應(yīng)用）兩大服務(wù)型業(yè)務(wù)；

營收利潤：2021財(cái)年?duì)I收1.3億美元，近三年CAGR 75%；毛利潤快速提升中，已從2019年13%提升到2021年39%；目前收入構(gòu)成中，長鏈DNA（Synbio應(yīng)用)占比超50%，oligo pool（NGS應(yīng)用）占比約45%；

融資歷史：2014年A、B輪融910萬、2600萬美元，2015年C輪融3700萬美元，2016年D輪融6100萬美元，2017-2018年戰(zhàn)略輪共融1.1億美元，IPO前累計(jì)融資約2.5億美元；2018年IPO及2022.2定增3.2億美元，市值峰值曾超110億美元、2022.4市值25億美元。成立至今累計(jì)融資近6億美元，主要機(jī)構(gòu)/產(chǎn)業(yè)投資者為ARCH Venture、Tao Venture、Fidelity、Illumina等；

Twist于2022.1宣布進(jìn)軍第三代DNA合成技術(shù)——酶法合成，目前處于開發(fā)階段，具有成本更低、合成質(zhì)量更高（如scarless）等潛在優(yōu)勢。

2. 酶法合成龍頭DNA Script

DNA Script：2014年成立，由Amyris、Total前synbio技術(shù)專家Thomas Ybert博士、Sylvain Gariel、Xavier Godron等聯(lián)合創(chuàng)立；

核心技術(shù)：酶法DNA合成（EDS，采用TdT with terminator-modified nucleotides），桌面型oligo合成儀SYNTAX于2021年上市，長鏈DNA技術(shù)處開發(fā)階段（2020年初已完成280nt原理論證/POC）；

主營業(yè)務(wù)：目前主要為桌面型oligo合成儀SYNTAX System（20-80nt長度，每次運(yùn)行可合成1-96條oligos，交付周期約6-13小時(shí)，多為in-house應(yīng)用）等儀器及試劑耗材業(yè)務(wù)；

桌面型產(chǎn)品應(yīng)用：SYNTAX應(yīng)用多元，如CRISPR gRNA庫、NGS panel、宏基因組測序等，且具有in-house使用簡單、可控、快速、安全/私密等顯著優(yōu)勢；

融資歷史：2016年種子輪融資250萬歐元，2017年A輪1100萬歐元，2019-2020年B輪融8900萬美元，2021-2022年C輪融2億美元，累計(jì)融資3.15億美元，主要機(jī)構(gòu)/產(chǎn)業(yè)投資者包括Kurma、Casdin、Alexandria、Illumina、Danaher、Agilent等。

松禾團(tuán)隊(duì)對于全球第二代和第三代的DNA合成企業(yè)做了詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析，如下所示：

第二代——高通量oligo化學(xué)合成/芯片合成類公司

數(shù)據(jù)來源：公開信息

第三代——酶法合成類公司

數(shù)據(jù)來源：公開信息

松禾醫(yī)健投資團(tuán)隊(duì)中長期看好第三代酶法長鏈DNA合成技術(shù)，相比二代芯片技術(shù)有約10-15年發(fā)展時(shí)間差，國外已實(shí)現(xiàn)長鏈DNA合成POC，近期有望開始實(shí)現(xiàn)商業(yè)化突破，具有成本更低、合成質(zhì)量更高（如scarless）、對實(shí)驗(yàn)環(huán)境/人員更友好等潛在優(yōu)勢，代表公司有DNA Script、Nuclera Nucleics、Molecular Assemblies、Ansa Biotech。

4.1.2 產(chǎn)品選擇

根據(jù)中信證券的統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)外從事合成生物學(xué)領(lǐng)域的公司已多達(dá)500 家，工具型公司多是與DNA相關(guān)，提供包括測序、合成，基因編輯等服務(wù)，平臺(tái)型公司側(cè)重對菌株的篩選與改造、培養(yǎng)成分開發(fā)等，旨在提供生物體設(shè)計(jì)與軟件開發(fā)等合成生物平臺(tái)，由于自身缺乏應(yīng)用層面的落地產(chǎn)品，盈利能力受限。產(chǎn)品型公司則打通從生物改造、發(fā)酵純化到產(chǎn)品改性的全產(chǎn)業(yè)鏈，因而更具盈利能力。然而所有產(chǎn)品型的公司在享受更高的盈利能力的同時(shí)，也面臨一個(gè)巨大的難點(diǎn)，選品。

合成生物學(xué)的選品失敗的例子比比皆是，現(xiàn)在的合成生物學(xué)兩大巨頭 Amyris、Zymergen都經(jīng)歷過這個(gè)問題。Amyris曾經(jīng)用自己設(shè)計(jì)的工程細(xì)菌把糖變成石油，最終Amyris敗在了放大的過程的失敗與原油的價(jià)格下跌。而和Amyris處于同行的還有Gevo，研發(fā)通過厭氧菌消化動(dòng)物糞便產(chǎn)生 RNG（可再生天然氣） 的項(xiàng)目，Gevo和Amyris一樣一直在規(guī)模化生產(chǎn)的路上苦苦掙扎著。Zymergen則在光學(xué)薄膜上進(jìn)行了嘗試，然而Zymergen高估了光學(xué)薄膜的需求，導(dǎo)致的結(jié)果是Zymergen的光學(xué)薄膜沒有獲得消費(fèi)者的青睞。

選品錯(cuò)誤造成的結(jié)果非常嚴(yán)重，那么應(yīng)該如何選品呢？

1) 技術(shù)端選品

合成生物學(xué)的下游應(yīng)用分為農(nóng)業(yè)、消費(fèi)類產(chǎn)品、化工行業(yè)以及醫(yī)療健康。對于不同領(lǐng)域，都有短期和中期有可能突破的技術(shù)值得關(guān)注，從技術(shù)端入手選品是一種思路。例如農(nóng)業(yè)我們短期可以實(shí)現(xiàn)的技術(shù)有植物性蛋白質(zhì)、農(nóng)作物微生物組診斷和微生態(tài)藥物（益生菌）的治療，中期可以實(shí)現(xiàn)的技術(shù)有非養(yǎng)殖肉與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物；在消費(fèi)類產(chǎn)品短期可以關(guān)注基于遺傳和微生物組的個(gè)性化用餐服務(wù)、化妝品和保健品特色原藥，中期可以關(guān)注基于組學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)測個(gè)人健康狀態(tài)、營養(yǎng)和健身的生物傳感器；在化工行業(yè)短期值得關(guān)注的技術(shù)有新型材料-生物農(nóng)藥/生物肥料（如RNAi農(nóng)藥）和改進(jìn)現(xiàn)有的發(fā)酵工藝——食品和飼料原料（如氨基酸、有機(jī)酸），中期值得關(guān)注的技術(shù)則是新型材料-生物聚合物（如PHA、PLA）；在醫(yī)療健康領(lǐng)域短期可以實(shí)現(xiàn)的有Car-T 細(xì)胞治療液體腫瘤，而中期值得關(guān)注的是基因驅(qū)動(dòng)減少病媒傳播疾病與Car-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤以及高附加值的特色原料藥和天然藥物產(chǎn)物。

2) 終端市場選品

① 大宗商品

這一類選品多是選擇能源或者大宗化學(xué)品，用更低成本、更綠色的方式走替代路線，例如新能源中C16 Bioscience 就是用微生物發(fā)酵生產(chǎn)棕櫚油的替代品。Lanza Tech是用廢氣轉(zhuǎn)化為燃料和化學(xué)物品。而化工品也有凱賽的二元酸，藍(lán)晶微生物的PHA。針對這類的選品首先應(yīng)該關(guān)注的是其對比被替代的產(chǎn)品是否真的有成本優(yōu)勢，以及其是否真的具有實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)的能力。

② 高附加值的其它產(chǎn)品

這里的其它產(chǎn)品包括了高價(jià)值的精細(xì)化學(xué)品和包括高價(jià)值的醫(yī)藥中間體在內(nèi)的其它產(chǎn)品。核心還是因?yàn)閮r(jià)格高、生產(chǎn)難度大，往往需求也不是很大，但單價(jià)高。如果用合成生物學(xué)的辦法降低成本，也是不錯(cuò)的商業(yè)模式。

4.1.3 規(guī)模化生產(chǎn)

對于任何一個(gè)產(chǎn)品而言從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)化都是極大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榫暝诖笠?guī)模生產(chǎn)過程中，“放大效應(yīng)”會(huì)非常明顯，需要依據(jù)反應(yīng)溫度、壓力、氧氣、ph值及攪拌速度等關(guān)鍵工藝參數(shù)對工藝進(jìn)行精細(xì)控制，否則會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率比較低甚至工業(yè)化生產(chǎn)的失敗。松禾醫(yī)健團(tuán)隊(duì)對于規(guī)模化生產(chǎn)這一挑戰(zhàn)總結(jié)了如下幾點(diǎn)：

1) 底盤細(xì)胞的選擇

微生物底盤細(xì)胞開發(fā)的基本流程包括計(jì)算機(jī)輔助的途徑挖掘、預(yù)測與重新設(shè)計(jì)、基于產(chǎn)物類型的宿主選擇、基于DNA組裝技術(shù)的合成模塊重組、基于基因組編輯、基因回路、蛋白質(zhì)工程的代謝途徑流量精細(xì)控制以及基于轉(zhuǎn)運(yùn)工程的產(chǎn)物輸出，整個(gè)流程遵循設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)的基本底盤細(xì)胞構(gòu)建循環(huán)。同時(shí)需要使用人工智能的工具，結(jié)合已有的組學(xué)數(shù)據(jù)，完善現(xiàn)有的代謝途徑預(yù)測與設(shè)計(jì)模型，建立更加普適和高效的基因組編輯技術(shù)，用于改造目前難以進(jìn)行遺傳操作的高產(chǎn)菌株，以獲得更多的底盤細(xì)胞選擇對象；建立標(biāo)準(zhǔn)化的基因回路，促使其在不同物種中能夠有效發(fā)揮功能；開發(fā)膜蛋白的高效表達(dá)和純化技術(shù)，豐富轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能數(shù)據(jù)庫，指導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的進(jìn)一步改造。

2) know-how的積累

發(fā)酵生產(chǎn)是一門工程化的學(xué)科，不同于菌株設(shè)計(jì)的思維，在發(fā)酵過程中會(huì)碰到的工藝條件實(shí)現(xiàn)和控制等問題，很多是靠經(jīng)驗(yàn)積累去摸索并解決。采用通用模型來預(yù)測每個(gè)發(fā)酵工藝的放大效應(yīng)是極難的，但這種普適的規(guī)律可以通過人工智能的方法在海量的數(shù)據(jù)里確立最優(yōu)方法，可以極大的縮短優(yōu)化時(shí)間，確定最優(yōu)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

3) 發(fā)酵生產(chǎn)設(shè)備的升級

工欲善其事，必先利其器。“器”指的就是發(fā)酵設(shè)備。按照發(fā)酵罐運(yùn)行方式可分為機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐和非機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐；按照微生物的生長代謝需要可分為好氣型發(fā)酵罐和厭氣型發(fā)酵罐等。我國發(fā)酵設(shè)備制造業(yè)起步慢，但在20世紀(jì)90年代后，國內(nèi)生物發(fā)酵罐的設(shè)計(jì)和制造得到了顯著改善，如材質(zhì)變換成了符合食品安全標(biāo)準(zhǔn)的不銹鋼；設(shè)備體積不斷變大；設(shè)備傳動(dòng)裝置和攪拌裝置也得到了升級。但不同于小分子化合物，發(fā)酵工藝中使用更多的是脆弱的“活的菌株”，因此對于發(fā)酵設(shè)備的要求極其之高，比如一些關(guān)鍵的零部件比如傳感器、攪拌探頭、溫度調(diào)節(jié)器長期被進(jìn)口設(shè)備企業(yè)所壟斷。

4) 專業(yè)化團(tuán)隊(duì)的搭建

合成生物學(xué)領(lǐng)域的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)大多都是研發(fā)背景的科研人員，在設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)的循環(huán)中投入大量的時(shí)間和精力，而當(dāng)時(shí)產(chǎn)品即將由實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)化的時(shí)候，往往忽略了具有豐富發(fā)酵生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)人才的建議導(dǎo)致前期研發(fā)工作的反復(fù)。因此，需要及時(shí)補(bǔ)齊團(tuán)隊(duì)工業(yè)化生產(chǎn)的能力。

4.2  道德倫理和安全風(fēng)險(xiǎn)

正如諺語所說,一個(gè)硬幣有兩面。合成生物學(xué)也是一把雙刃劍。其設(shè)計(jì)和創(chuàng)造“人造生命”的宗旨和工程化實(shí)踐，打破了傳統(tǒng)以DNA為遺傳基礎(chǔ)的自然進(jìn)化歷程，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的以生物進(jìn)化的自然法則為基礎(chǔ)的生命倫理，也給不同國家、不同區(qū)域、不同信仰、不同群體的人帶來了差異化的生物安全挑戰(zhàn)。英國知名機(jī)構(gòu) Lloyd's 發(fā)布的報(bào)告列舉了幾種風(fēng)險(xiǎn)，包括實(shí)驗(yàn)室外生物有機(jī)體意外釋放，生物恐怖行為，故意建造生物武器以及生物研究中可能產(chǎn)生的意外后果等。

要有效應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，推動(dòng)合成生物學(xué)的良性發(fā)展，各國政府就需要及時(shí)發(fā)揮有效監(jiān)管作用，對道德倫理、技術(shù)規(guī)范和安全風(fēng)險(xiǎn)等層面進(jìn)行規(guī)范，并及時(shí)進(jìn)行預(yù)防、監(jiān)測和監(jiān)測，引導(dǎo)合生生物學(xué)的發(fā)展軌道“不跑偏”，讓這種新技術(shù)得到民眾的認(rèn)可，并真正滲入到各行各業(yè)，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的快速發(fā)展。

5.1  化工材料類

5.2  醫(yī)藥中間體

5.3  基因存儲(chǔ)與合成

5.4  研發(fā)服務(wù)

5.5  食品

麥肯錫預(yù)測70%化學(xué)工藝制造的分子，未來都可通過合成生物學(xué)方法生產(chǎn)。合成生物學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)和自動(dòng)化的結(jié)合有可能徹底改變生物工程。生物科技（BT）和信息科技（IT）的融合交叉將深刻影響人類未來發(fā)展。合成生物學(xué)作為“BT+IT”融合交叉的代表性學(xué)科，被認(rèn)為將有望引領(lǐng)第三次生物科技革命，將可能為人類面臨的醫(yī)療、能源和環(huán)境等重大問題提供全新的解決方案。

如今，合成生物學(xué)領(lǐng)域正在掀起新一波創(chuàng)業(yè)與投資浪潮，下一個(gè)“十倍增長”的商業(yè)化機(jī)會(huì)已經(jīng)悄然涌現(xiàn)。你，準(zhǔn)備好了嗎?

來源：基因谷